【摘要】 曼尼希反应是通过活性氢化合物、胺和非烯化醛的缩合反应生成仲胺和叔胺衍生物的最重要反应。

多组分反应（Multicomponent reaction, MCR）是指三种或三种以上的反应物在一种反应条件下发生反应，并产生含有大部分反应物的产物1。由于单步反应具有高原子经济性和多成键能的特点，有机化学家越来越重视设计新的MCR和启发已知的MCR。MCR是一种环境友好型工艺，因为它减少了步骤数、劳动时间、能源消耗、成本以及将中间体与产品隔离。利用MCR在一个锅中实现了多个碳杂原子键和碳碳键形成反应。其中一种反应是通过Mannich反应形成甲基化产物。

 

曼尼希反应是通过活性氢化合物、胺和非烯化醛的缩合反应生成仲胺和叔胺衍生物的最重要反应。得到的胺类衍生物可用于合成生物活性化合物、天然产物和活性中间体。手性Mannich碱是药物制剂合成的重要工具。具有光学活性的氨基烷基化产物在不对称催化中作为优良的配体。

 

在世界范围内，扑热息痛被用作解热镇痛药。扑热息痛的苯环由于存在两个活化基团即羟基和酰胺基团而发生亲电取代反应。文献调查显示，扑热息痛及其衍生物被报道为抗癌、抗菌、抗真菌和抗心律失常药物。氨基甲基化的对乙酰氨基酚衍生物已被用作合成阿莫地喹、异喹、青蒿素等疟疾药物的中间体。脱氧核糖核酸（DNA）是一种重要的生物大分子，在生命过程中起着核心作用。它参与蛋白质的生物合成并携带重要的遗传信息。目前，DNA结合相互作用的研究为化学生物学和治疗多种DNA相关疾病的药物提供了新的结构基序和高电位探针。文献显示，许多小分子如顺铂、聚酰胺、聚酰亚胺、八面体金属配合物、肽核酸等与DNA结合。一般来说，与DNA结合的类型是药物发挥作用的基础，即DNA结合。

 

以前，对乙酰氨基酚是用哌啶和甲醛进行氨基甲基化的（图1）。通常，曼尼希反应的速率取决于活性氢化合物的亲核性和反应介质的碱度。氨基甲基化通常发生在酚类曼尼希碱中。但由于苯基的位阻作用，氨基芳基甲基化是一个困难的过程。N. Ugin Inba Raj2报道了以对乙酰氨基酚、仲胺和苯甲醛为原料，在无催化剂的情况下，在简单的反应条件下合成了新型氨基芳基化扑热息痛衍生物（图2）。利用紫外、可见和荧光光谱研究了化合物的CT DNA和BSA结合特性。

图1 氨基甲基化曼尼希碱的合成。

 

图2 氨基芳基甲基化曼尼希碱的合成。

 

血清白蛋白已被确定为循环系统中最丰富的蛋白质，是运输几种内源性和外源性物质的重要介质。牛血清白蛋白（Bovine Serum Albumin, BSA）在结构上与人血清白蛋白（human Serum Albumin, HSA）相似，因此被广泛应用于许多生物学研究。由于血清白蛋白的稳定性，可用性和惊人的结合能力，它作为药物蛋白结合相互作用的模型，使人们对蛋白质结合相互作用有了基本的了解。

 

1.de Graaff, C.; Ruijter, E.; Orru, R. V. A., Recent developments in asymmetric multicomponent reactions. Chem. Soc. Rev. 2012, 41 (10), 3969-4009.

2.Ugin Inba Raj, N., Synthesis, single crystal XRD and CT DNA / BSA binding studies of new paracetamol derivatives. J. Mol. Struct. 2020, 1208, 127911.

 

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