基于纳米颗粒的小分子药物递送

小分子药物是细胞内靶向的可变特异性药物，通常是结构明确、分子量小于900 道尔顿的有机物质，有助于调节生物过程。由于大小、制造、药代动力学、药效学和适宜性等方面的差异，小分子药物相对于大分子药物或生物制剂具有一定的优势:

1.经典药物的开发一般是从化学制造的活性物质小分子的生产开始的;

2.小分子可以加工成易于摄入的片剂或胶囊;

3.小的结构和化学成分也有助于小分子更容易渗透到细胞膜或靶器官中，与细胞外定向、高度特异性的生物蛋白相比，显示出细胞内优势;

4.生物制剂的特点是对其靶分子具有高选择性，而小分子则具有更广泛的靶标谱；

5.小分子更容易合成，它们的合成可以简单地通过不同有机和/或无机化合物之间的化学相互作用来完成。

纳米颗粒（NPs）是一种胶体药物输送系统，包括直径为10至1000纳米的颗粒。纳米颗粒可能会或可能不会表现出与尺寸相关的特性，这些特性与在细颗粒或块状材料中观察到的特性有很大不同。纳米颗粒的关键优势在于，它们可以通过增强水溶性来提高生物利用度，并且它们可以增加体内的抗性时间（通过增加清除半衰期或增加其同源受体的特异性，以及将药物靶向到体内的特定位置（作用部位）。这导致所需药物的剂量和毒性相应减少，从而实现治疗药物的安全输送，并保护非靶组织和细胞免受严重副作用的影响。它们越来越多地用于不同的药物载体系统中，用于通过器官屏障，如血脑屏障、细胞膜等。它们以生物相容性脂质为基础，通过扩散或溶解提供持续的效果。

例如，化疗作为一种高效的技术，已广泛应用于癌症的临床治疗。然而，直接给药小分子结构的抗癌药物存在以下几个局限性：1）不良副作用；2）药物快速消除；3）非特异性细胞毒性；4）严重的耐药反应；5）生物利用度低。为了克服上述局限性，一些纳米级的药物载体如金属纳米颗粒、脂质体、陶瓷材料、聚合物胶束等已经被使用。这些治疗性 NPs（TNPs）在递送小分子抗癌药物方面显示出优势:

1.TNPs提高了抗癌药物的溶解度（图 1a）;

2.TNPs增加了抗癌药物在血管中的循环时间（图 1b）;

3.TNPs促进抗癌药物在靶向肿瘤组织中的积累（图 1c）;

4.TNPs的靶向特性允许肿瘤细胞通过内吞作用吸收药物，导致细胞内药物浓度升高（图 1d）;

5.TNPs可以帮助实现药物的可控稳定释放（图 1e）;

6.TNPs不是ATP结合盒蛋白的底物，从而最大限度地减少外排泵介导的耐药（图 1f）。

图1：NPs用于小分子抗癌药物递送的优势示意图

下面总结几种用于递送小分子药物的纳米载体（表 1）。

表 1：用于递送小分子药物的纳米载体

PGA：聚-（L-谷氨酸）；HPMA: N-（2-羟丙基）-甲基丙烯酰胺共聚物；PEG：聚乙二醇；PAA：聚-（L-天冬氨酸）; PLA : 聚-（L-丙交酯）；PAMAM : 聚-（酰胺胺）；HSP：热休克蛋白；CPMV：豇豆花叶病毒；DOX：阿霉素；MTX：甲氨蝶呤。

硅纳米颗粒

众所周知，叶酸（FA）受体在实体肿瘤细胞和巨噬细胞中过度表达，这使得它们通过受体介导的内吞作用成为许多NPs的有吸引力的靶点。Lv等人使用FA修饰的介孔二氧化硅NPs（MSNs）进行主动靶向，并使用大充气微泡（MB）技术修饰NPs。充满气体的MB被局部超声照射破坏，导致FA修饰的MSNs释放穿过内皮层进入目标组织。

金纳米粒子

PTX是从太平洋红豆杉树皮中分离出来的产物，是目前疗效显著的化疗药物之一。Gao等制备了去唾液酸蛋白受体（ASGP-R）靶向和PTX偶联的Au-NPs（半乳糖/PTX-Au-NPs）用于肝癌（HepG2）细胞的精准治疗。

氧化铁纳米颗粒

Ji等人研究了一种基于聚乙二醇化 Fe₃O₄超顺磁性NPs的智能pH和磁敏感药物递送系统。首先合成了柠檬酸包被的Fe₃O₄（CIO）NPs，然后进一步功能化为具有生物相容性的PEG双（羧基甲基醚）（COOH-PEG-COOH），得到聚乙二醇化的CIO（GCIO）NPs。

脂质体

由脂质双层组成的自组装封闭胶体结构。它们呈球形，并保持中心的水空间。几种小分子抗癌药物已经被封装在基于脂质的系统中。

聚合物

天然和合成聚合物都可用于治疗性纳米颗粒配方。根据制备方法的不同，药物被物理封装或共价结合到聚合物基质上。包括白蛋白、壳聚糖和肝素在内的天然聚合物已被用于小分子药物的递送，例如以白蛋白为基础的紫杉醇（Abraxane）配方。

病毒

许多病毒，如豇豆花叶病毒、豇豆绿斑病毒、犬细小病毒、热休克蛋白（HSP）笼和噬菌体，已被应用于生物医学和纳米技术应用，包括组织靶向和药物传递。靶 向分子或多肽可以通过化学或遗传手段以生物功能形式展示在其衣壳表面。因此，可以将几种配体或抗体如转铁蛋白、叶酸和单链抗体偶联到病毒上，用于体内特异性肿瘤靶向。

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