【摘要】 研究揭示含肟肟吡咯烷的1β-甲基碳青霉烯IIIb对革兰阴性菌MIC值低至0.06μg/mL，抗菌谱覆盖大肠杆菌等临床常见致病菌，稳定性优于亚胺培南。探索吡咯烷与哌啶侧链取代基对抗菌活性的影响，为新型碳青霉烯类抗生素研发提供关键数据。

导言​

碳青霉烯类抗生素是临床对抗多重耐药菌感染的关键防线，代表药物如亚胺培南、美罗培南等。为克服现有药物的局限，科研团队持续致力于开发更具活性和稳定性的新型衍生物。Myung-Ho Jung 等人近期合成了一系列新型1β-甲基碳青霉烯化合物，并深入评估了其体外抗菌活性，尤其关注吡咯烷和哌啶侧链取代基对抗菌效力的影响。

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核心化合物与活性亮点​

该研究聚焦于在碳青霉烯骨架C-2位引入（3S）-吡咯烷-3-基硫代基团的1β-甲基碳青霉烯类衍生物。研究人员系统合成了两类主要化合物：

1.​吡咯烷侧链取代衍生物 (IIIa-e)​​：吡咯烷环C-5位连接不同取代基。

2.哌啶侧链取代衍生物 (IIIf-i)​​：以哌啶环取代吡咯烷环。

 

通过琼脂稀释法测定最低抑菌浓度（MIC），评估了这些化合物对代表性革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌的抗菌效力。​关键发现包括：​​

  • ​广谱高效：​​ 所有测试的1β-甲基碳青霉烯衍生物均展现出对革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌的广谱抗菌活性，且对人肾脱氢肽酶-I（DHP-1）表现出高于传统碳青霉烯的稳定性。
  • ​革兰阴性菌优势：​​ 相较于参照药物亚胺培南，所有新化合物对革兰氏阴性菌的活性相当或更优，尤其对大肠杆菌的抑菌效果普遍更为显著。
  • ​侧链类型影响显著：​​ 吡咯烷侧链衍生物（IIIa-e）的整体抗菌活性通常高于哌啶侧链衍生物（IIIf-i）。
  • ​关键取代基效应：​​ 吡咯烷或哌啶环上C-5位取代基的类型是影响活性的关键因素。含有肟肟基团（如 IIIb）或氟基团（如 IIIg）的化合物，其活性普遍优于含羟基或甲氧基亚胺基团的同类物。
  • ​最优化合物：​​ ​在所有测试的衍生物中，含有肟肟吡咯烷侧链的化合物 IIIb 表现出最卓越的体外抗菌活性。​​

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合成方法​

化合物IIIf-i的具体合成路线如下所示：

图1. 碳青霉烯类IIIf-i的合成。[1]

 

结论与展望​

Myung-Ho Jung 等人的研究揭示了1β-甲基碳青霉烯类化合物，特别是C-2位带有特定取代吡咯烷侧链的衍生物（如IIIb），在体外具有强大的广谱抗菌活性和良好的酶稳定性。吡咯烷环C-5位引入肟肟基团被证实是提升活性的有效策略。这些发现为设计新一代高效、稳定的碳青霉烯类抗生素提供了重要的构效关系依据和候选分子。

 

参考文献：[1] Jung, M.-H., Hong, J.H., Cho, J.-H. and Oh, C.-H. (2008), Synthesis and In-Vitro Activity of New 1β-Methylcarbapenem Derivatives as Antibacterial Agents. Arch. Pharm. Pharm. Med. Chem., 341: 780-786.