作为智能药物递送系统的刺激响应材料

材料科学的飞速发展已深刻地重塑了药物递送领域的核心模式，尤其是在癌症治疗学方面展现出前所未有的变革力。当前，科学家通过精细调控递送系统的物理化学特性，成功开发出能够按需精准输送治疗性分子的智能系统，这一创新极大地增强了治疗的精准度和有效性。这些设计上的突破，深植于对肿瘤微环境复杂性的日益深入的理解之中，同时受到肿瘤生物学领域内关于微环境微妙差异研究的深刻启发。

癌症，作为一种高度复杂的疾病状态，涉及多种细胞类型、细胞外基质成分、免疫调节因子、信号传导通路及生理病理过程的交织作用。其细胞类型的极端多样性，为药物靶向治疗肿瘤设立了重重障碍。加之传统化学疗法常遭遇的多药耐药性（MDR）问题，更是加剧了临床治疗的挑战，导致疗效不佳。

肿瘤微环境，这一独特的生态系统，以其血管结构异常、淋巴循环障碍、缺氧状态、低pH值梯度、独特的氧化还原环境、高间质压力及高蛋白酶活性等特征而著称，进一步加剧了治疗的复杂性。在微观层面，肿瘤不仅由癌细胞构成，还包含基质细胞、内皮细胞、多种免疫细胞以及癌症干细胞（CSCs）等复杂细胞群体，这些成分共同构成了肿瘤内部的异质性网络，为肿瘤提供了生存优势，促进了其生长、扩散及远处转移。

然而，正是这些看似不利的异质性特点，为智能聚合物系统的设计提供了契机。通过精准识别并响应肿瘤微环境中的细微差异，智能系统能够设计出具有高度肿瘤特异性的治疗策略，从而有效克服传统疗法的局限性，为癌症治疗开辟了新的途径。这一领域的发展，不仅展示了阿拉丁材料科学与生物医学工程的深度融合，也为未来癌症治疗模式的革新提供了强大的技术支撑。

内部调控系统

内部调控载体，作为一种自我适应与闭环调节机制，能够敏锐地响应体内环境的变化，如pH值的波动、氧化还原状态的转变、蛋白酶的活性增强或其他生物因子的存在，进而智能地调控药物的释放过程。当病变部位的生物环境发生特异性改变时，这些变化会触发递送系统内部发生相应的化学或物理转变，确保治疗性有效载荷在恰当的时间与空间内被精准释放。

这一释放机制的核心在于其高度的自主性和对疾病部位生理状态的直接依赖性，意味着药物的释放曲线完全由病变区域的内在条件所塑造，而非外部干预所能直接调控。因此，内部调控载体为药物递送提供了一种更为精准、灵活且适应性强的解决方案，有助于提升治疗效果并减少副作用。

pH响应系统

pH响应系统巧妙地利用了体内不同区域间显著的pH差异，如胃肠道、肿瘤微环境以及细胞内的内体/溶酶体区室（如图1所示），以实现药物的局部精准递送。癌细胞倾向于采用有氧糖酵解作为其主要的能量代谢途径，这一过程不依赖于氧气浓度，却会导致乳酸盐在肿瘤微环境中大量积累，进而引发细胞外基质pH值的显著降低，此现象广为人知地被称为“沃伯格效应”。这一独特的代谢特征不仅满足了癌细胞快速增殖对能量的迫切需求，还促进了其他关键生物大分子的合成。

为了充分利用肿瘤微环境的酸性特点，pH响应载体在设计时融入了可离子化的弱酸或弱碱聚合物。这些聚合物通过质子化与去质子化过程，在含水环境中展现出选择性的溶解性变化，从而精确控制药物向肿瘤组织的释放。例如，丙烯酸（AAc）、甲基丙烯酸（MAAc）、马来酸酐（MA）及其衍生物，以及聚（酰氨基胺）（PAA或PAMAM）等弱碱聚合物，都是构建pH响应载体的常用材料。此外，聚（β-氨基酯）（PbAE）也因其强烈的pH依赖性溶解性而被广泛应用于pH响应递送系统的设计之中。

特别地，聚（环氧乙烷）-聚（β-氨基酯）（PEO-PbAE）共聚物系统经过全面的体外与体内研究验证，在MDA-MB-231乳腺癌细胞中展现出了高细胞凋亡率，并能在SKOV3人卵巢癌异种移植模型中有效积累，进一步凸显了其作为药物递送平台的潜力。

值得注意的是，pH响应载体不仅限于小分子药物的递送，还广泛应用于生物制剂如基因、siRNA、miRNA、肽及蛋白质的高效传输，这充分证明了此类递送系统在设计上的灵活性与功能上的多样性，为精准医疗领域的发展开辟了广阔的前景。

图1. 器官(A)、组织(B)和细胞(C)水平内不同pH环境的示意图，可利用其开发pH响应药物递送系统。

氧化还原响应系统

肿瘤组织展现出独特的氧化还原特性，即细胞外环境偏氧化性，而细胞内则维持还原性状态，这种差异形成了氧化还原电位，成为推动氧化还原响应性递送载体研发的关键因素。与细胞外基质中较低的谷胱甘肽浓度（2-20 μM）相比，其胞质和细胞核内的浓度显著升高至2-10 mM，这种浓度梯度对氧化还原响应系统的结构设计提出了挑战，要求系统能在高还原环境中保持稳定性，而在特定条件下迅速响应以释放药物。

鉴于上述背景，二硫键（S–S）作为研究最为深入的氧化还原敏感键，被广泛应用于构建基于聚合物、脂质或蛋白质的递送系统。例如，一系列含有可断裂壳层的共聚物，如PEG-SS-聚（ε-己内酯）(PEG-S-S-PCL)、PCL-SS-聚（磷酸乙乙酯）(PCL-S-S-PEEP)、SS-PAA-g-PEG及葡聚糖-SS-PCL等，已被成功开发为具有加速药物释放特性的氧化还原响应递送系统。这些系统不仅在体外实验中展现出良好的有效载荷活性，还在体内模型中显著抑制了肿瘤生长，验证了其优越性。

阿拉丁则聚焦于硫醇化明胶基蛋白纳米粒子系统的开发，该系统在携带胰腺人类腺癌异种移植物的模型中，表现出了对胰腺癌细胞的高效靶向递送能力，无论是小分子药物还是基因治疗剂。此外，另一项研究通过在这些纳米颗粒上加载质粒血管内皮生长因子(VEGF-1)，在原位MDA-MB-231人乳腺癌模型中实现了肿瘤生长抑制及血管生成的减少，进一步拓展了其应用潜力。

同时，阿拉丁还探索了逐层（LbL）组装技术，利用聚（乙烯吡咯烷酮）(PVP)涂覆的二氧化硅纳米粒子作为牺牲模板，构建了二硫化物交联的聚（甲基丙烯酸）(PMA)胶囊。这一创新设计不仅为蛋白质和肽类物质的递送提供了新途径，作为疫苗或小分子抗癌药物的载体，还展示了其广阔的应用前景。

酶响应系统

蛋白酶，作为肿瘤生理学不可或缺的一环，其家族中的癌症相关蛋白酶（CAP），如基质金属蛋白酶(MMPs)、组织蛋白酶及尿激酶纤溶酶原激活物(uPA)，深刻影响着肿瘤组织的重塑进程及疾病的进展、侵袭与扩散能力。特别是MMPs，在多数癌症类型中被发现存在过度表达现象，被广泛视为推动癌症发展与侵袭性的关键因素。基于此，科研人员设计了一类创新的酶响应性载体，这些载体内置有酶特异性肽段，能够在肿瘤微环境中特定蛋白酶的作用下发生降解，从而触发药物的精确释放。

实例之一，是通过巧妙结合蛋白酶敏感基质与PEG-二丙烯酸酯水凝胶晶片，将化疗药物顺铂连接于可被MMP-2或MMP-9切割的肽段CGLDD上，实现药物的局部、按需释放。类似地，葡聚糖-PVGLIG-甲氨蝶呤缀合物也在MMP作用下展现出药物释放特性，并在体内实验中展现出抗肿瘤效果。

此外，非弹性脂质体的设计也引入了酶响应性元素，如将DOPE、N-Ac-AA、DOTAP及PE等脂质成分与蛋白酶响应性连接基团结合，使得这些脂质体在遭遇弹性蛋白酶或蛋白酶K时能够转化为融合蛋白，增强细胞内摄取效率。进一步地，通过引入半乳糖修饰的脂质体并结合PEG屏蔽策略，实现了对肝细胞的靶向给药，其中MMP-2的存在成为激活靶向摄取的“开关”。

最新的研究更是将含有uPA共有序列GSGRSAGK的胆固醇锚定接枝聚合物与丙烯酸整合入特定脂质体配方中（如DOPC、DPPC与胆固醇的混合体系），不仅提升了脂质体的稳定性，还实现了在酶作用下的快速降解与药物释放。这一系列研究成果，尽管尚未进入临床应用阶段，但其在提升药物疗效、克服生物利用度低等方面展现出的巨大潜力，为未来的癌症治疗策略提供了宝贵的思路与方向。

图 2. A) uPA敏感聚合物笼式脂质体合成方案中所涉及的多个步骤。B) 针对酶存在响应所提出的聚合物笼式脂质体行为机制。

外部调控系统

外部调控系统，亦被称作开环系统，是一类创新的药物递送平台，其独特之处在于能够响应来自体外环境的特定刺激，从而实现对药物释放过程的精准操控。该系统赋予了研究人员前所未有的能力，通过精细调节外部刺激的持续时长与强度，进而在时间和空间维度上精细雕琢纳米载体的药物释放曲线，确保药物能够按照预定的剂量、在需要时准确送达目标部位。

在这一领域内，阿拉丁广泛探索了多种外部刺激方式，主要包括热刺激、光刺激、声刺激、磁刺激以及电刺激等，每种方式都展现出独特的优势与应用前景：

热刺激：利用温度变化作为触发机制，通过加热或冷却载体来调控药物释放，适用于局部热疗或需温度敏感释放的场景。

光刺激：借助特定波长的光来激活载体中的光敏分子，实现非侵入性、远程且精准的药物释放控制，尤其适用于需要精确空间定位的治疗。

声刺激：利用超声波等声波作为调控手段，通过机械振动或空化效应影响载体结构，促进药物释放，具有穿透力强、安全性高的特点。

磁刺激：在载体中嵌入磁性纳米颗粒，通过外部磁场引导载体定位并控制药物释放，为靶向递送和动态调控提供了可能。

电刺激：利用电场或电流直接作用于载体，通过电化学反应或电致形变等方式触发药物释放，适用于需快速响应或深部组织治疗的情况。

这些外部刺激方式不仅丰富了药物递送系统的工具箱，也为个性化医疗、精准治疗等先进医疗理念的实现奠定了坚实基础。

热响应系统

热响应性材料展现出一种独特的性质，即在达到特定温度阈值时经历显著的相态转变，这些温度界限分别被标记为低临界溶解温度（LCST）和高临界溶解温度（UCST）。在LCST以下或UCST以上，这些材料保持不溶状态；而一旦跨越各自的临界温度，它们则完全转变为可溶形态。聚（N-异丙基丙烯酰胺）（PNIPAAm）作为此类热敏材料的代表，虽在接近生理条件（约32°C）的水中呈现疏水特性，限制了其直接用于药物递送的理想性。

然而，科研人员通过一系列创新策略，如调整PNIPAAm的侧链结构、聚合物分子量、整体架构，或将其与其他亲水或疏水聚合物进行共聚，成功实现了对其相变温度的定制，以适应生物医学领域的多样化需求。因此，PNIPAAm的衍生物作为温度敏感型药物载体的研究蓬勃发展，广泛应用于胶束、脂质体、水凝胶及纳米凝胶、聚合物囊泡、互穿网络结构、膜材料以及无机纳米粒子的表面修饰中。

特别地，PNIPAAm与聚(N,N-二乙基丙烯酰胺)(PDEAAm)、聚(N-乙烯基己内酯)(PVCL)、PLGA、聚2-(二甲基氨基)乙基甲基丙烯酸酯、PEG、明胶及壳聚糖等材料的共聚产物，在化疗药物及生物制剂的递送中展现出巨大潜力。

此外，热敏材料的开发与应用远不止于药物递送领域，它们还被广泛探索用于组织工程与再生医学、生物成像与诊断技术中的表面涂层与支架材料，为医学科学的进步开辟了新的途径。

光响应系统

鉴于光能够实现强度和穿透深度的精确调控，它已成为一种备受欢迎的外部刺激手段，在药物递送系统中占据重要地位。随着这一趋势，光敏材料在药物载体设计中的应用日益广泛。在众多光响应分子中，偶氮苯、邻硝基苯、香豆素以及芘衍生物因其独特的性质而常被选用于此类设计。例如，Jiang等人创新性地构建了一种基于聚环氧乙烷(PEO)与含有芘侧链的聚甲基丙烯酸酯的二嵌段共聚物，形成了一种紫外光响应的胶束系统。他们利用尼罗红染料作为模型药物，成功展示了该系统中药物释放效率与辐射时间及照明功率之间的密切关系。然而，鉴于紫外线对生物体的潜在危害，尤其是长时间暴露下的不利影响，科研界正积极寻找对可见光或近红外(NIR)光敏感的替代材料。

在这一背景下，无机纳米材料，特别是具有卓越NIR吸收能力的各向异性贵金属纳米粒子，展现出巨大的应用潜力，并被用作光吸收剂以增强药物递送效率。Kang等人的研究就是一个典型例子，他们利用在850nm附近有强烈吸收峰的硅金涂层纳米棒（图3A-C），通过在其表面进行丙烯酰胺的聚合交联，制备出了一种NIR响应的药物载体。实验结果显示，当这些负载了阿霉素(DOX)的颗粒受到808nm NIR光照射时，展现出增强的细胞毒性，而在无光照或仅存在光照而无纳米颗粒的情况下，其毒性则显著降低，这有力证实了光介导药物释放机制的有效性。

Hribar等人则进一步拓展了这一思路，开发了一种聚合物-金纳米棒复合材料，该材料能够在NIR光照射下实现对小分子药物（分子量<800 Da）的精确控制释放。他们通过将特定比例的PbAE大分子单体(A6)、丙烯酸叔丁酯(tBA)单体及2-羟基乙酯丙烯酸单体共聚，形成聚合物基质，并将高浓度的金纳米棒与光响应材料嵌入其中。实验结果显示，该复合材料在NIR光照射下能够显著促进DOX的体外释放（图3D），进而增强其在T6-17细胞中的毒性（图3E），再次验证了光控释放策略的可行性与高效性。

图 3. A) 由A6:HEA:tBA (10:20:70)制成的聚合物微球(MS)的环境扫描电子显微照片。比例尺为50 μm。B) 上有嵌入金纳米棒（亮点，比例尺=20μm）的微球的反向散射显微照片，突出区域的放大图像中是微球内的纳米棒（比例尺= 200nm）。C) 微球的明场和荧光图像。载有DOX的微球具有强烈的荧光（上图，右），而没有DOX的微球无任何背景荧光（下图，右）。所有图像中的比例尺都是100μm。D) 作为生理温度（37℃）下激光脉冲（波长= 808nm）的函数，微球释放药物的累积曲线。E) MS和载有DOX的MS在激光下经过1和3个周期（激光功率= 1.1W，5分钟/周期）后，T6-17细胞活性的柱状图。

超声响应系统

超声能量，如同光强度一般，具备高度可定制性，能够精确地调节其强度并聚焦于生物体内特定的小区域，这一特性极大地促进了药物释放效率的提升，故而被广泛称为高强度聚焦超声（HIFU）。鉴于超声在临床成像与诊断中的广泛应用基础，基于超声技术的按需药物释放载体自然成为了构建“智能”递送系统的理想选择。

超声能量主要通过三种核心机制来促进药物从载体中的释放：首先是发热效应，利用超声能量产生的热量来触发药物释放；其次是声空化作用，即通过超声在液体中产生的微小气泡爆炸效应来破坏载体结构，促进药物释放；最后是声辐射力，它利用超声波的辐射压力直接作用于载体，影响药物的释放过程。这些机制的有效运用高度依赖于超声应用的时间长度和具体参数设置。

值得注意的是，超声递送的基本原理在很大程度上与热量调控紧密相关，这使得超声纳米粒子递送系统的设计在构成上与热响应系统有着诸多相似之处。此外，微泡技术最初是为了提升超声成像的清晰度而开发的，但如今它已被巧妙地应用于声空化过程中，以改变细胞膜的通透性，并作为直接的药物递送载体。

Ibsen等人的研究进一步展示了超声技术在药物递送领域的潜力。他们开发的嵌套脂质体系统，通过内部生成微泡来增强对超声的响应性，成功实现了小分子和大分子的有效递送。类似地，装载有mRNA-脂质复合物的微泡作为疫苗载体，也在树突细胞中成功实现了目标基因的转染与表达，进而促进了细胞成熟度的变化，并有效诱导了T细胞免疫反应。这些研究成果充分证明了超声辅助递送作为一种极具创新性和应用前景的方法，在生物医学领域展现出了巨大的潜力。

磁性调控系统

与热响应和超声响应载体相似，磁场响应性递送系统同样依赖于外部刺激——在此为磁场作用，而非直接的高温诱导，来触发有效载荷的释放。然而，通过施加外部磁场，这些载体能够被精确引导和集中在体内的特定区域，为递送系统增添了独特的优势。传统上，超顺磁性氧化铁纳米粒子（SPIONs）等磁性纳米材料被整合到聚合物、脂质或蛋白质递送系统中，赋予其磁性特性。值得注意的是，SPIONs还广泛用作磁共振成像（MRI）的造影剂，当它们被集成到递送载体中时，能够同时提供具有刺激响应性的成像功能。

当热响应性聚合物如PNIPAAm被用于涂覆并负载有阿霉素（DOX）的SPIONs时，该系统能够在磁场诱导下产生的高温环境中，一旦温度超过临界溶解温度（LCST），便展现出迅速的药物释放特性；而在LCST以下，则保持缓慢的可持续释放模式。这一特性在针对肝细胞癌的Buffalo大鼠体内实验中得到了验证，实验结果显示，通过磁性引导，药物在肿瘤部位的积累显著增加，从而改善了基于MRI的对比成像效果并提升了治疗效果。

Majewski等人的研究进一步展示了磁活性载体作为基因递送工具的实用性，特别是其展示了利用磁性纳米颗粒的内化作用从细胞群体中选择性分离转染细胞的能力。鉴于磁性调控递送系统所展现出的多功能性，它们现在经常被设计用于双重或多重刺激响应体系，以充分利用不同刺激下各自独立的响应优势，为药物递送和治疗提供更加精准和高效的解决方案。

电响应系统

多种材料，无论是有机还是无机，因其具备的导电性，被巧妙地应用于设计对外部电场响应灵敏的递送系统之中。在药物递送领域，聚吡咯（PPy）、二茂铁以及碳纳米管等电敏材料尤为引人注目。这些系统中，通常采用微弱的电脉冲（约1V），相较于其他外部刺激方式，电场展现出诸多优势：它易于精确调控与应用，无需复杂或高精尖设备，且能无缝融入基于芯片的微型设备设计中。

Ge等人创新性地利用十二烷基三甲基溴化铵（DTAB）胶束，辅以癸醇作为助表面活性剂，成功在疏水核心上聚合了PPy纳米颗粒。随后，这些纳米颗粒被巧妙地嵌入到一种具有温度敏感性的PLGA-PEG-PLGA嵌段聚合物中，该聚合物在低温（如4℃）下保持溶液状态，而在接近生理温度（37℃）时则迅速转变为凝胶。进一步地，他们将柔红霉素与荧光素加载至这些纳米颗粒所嵌入的聚合物基质中，制得的材料在体温下维持稳定的固体水凝胶形态，并展现出对电脉冲的显著响应性，即在电刺激下能有效释放药物。当以可溶形式通过皮下注射入FVB小鼠体内后，该材料迅速固化成凝胶，并在外部电脉冲作用下于体内成功释放药物载荷。相比之下，未接受外部刺激的对照组则显示出较低的药物释放量。

Zhu等人则探索了一种新颖策略，他们将4-（3-氰基苯基）丁烯（CPB）作为电场响应的“纳米叶轮”接枝到介孔二氧化硅的孔壁上。CPB因其显著的固有偶极矩特性，在电场作用下能发生快速的重定向，进而促使孔隙中的客体分子（如布洛芬）迅速释放。这一发现不仅拓宽了电场在药物递送中的应用范围，也为精准控制药物释放提供了新的思路。

未来展望

当前，刺激响应递送系统领域的广泛研究文献凸显了其在医学应用中的日益重要性。然而，不容忽视的是，尽管前景广阔，但多数此类系统仍徘徊于临床前研究的门槛之外，仅有零星几例跨越至临床试验的门槛。实现精确调控“刺激”与“响应”之间的联动，是阻碍其临床转化的关键难题之一，尤其是复杂的合成流程与多元组分配方更是加剧了这一挑战。多数刺激响应性递送系统尚处于研发的萌芽期，亟需对合成工艺进行深度优化，以确保其能够顺利迈入临床应用的殿堂。

在从实验室迈向临床的征途中，提升刺激的准确性和精确度成为了不可或缺的一环。尽管外部物理刺激的操控相对直接，但内部生物触发机制的不可预测性却为这一过程增添了重重困难。不同患者、器官乃至同一肿瘤内部的生理状态差异显著，这无疑对刺激响应系统的适应性和灵活性提出了更高的要求。同时，如何在不损害周围组织的前提下，增强外部刺激的组织穿透力，亦是一个亟待解决的难题，这需要我们不断优化相关参数，以寻求最佳平衡点。

此外，还有一些外部因素可能对刺激响应递送系统的效能产生不利影响。例如，尽管EPR效应在促进药物在肿瘤中累积方面展现出巨大潜力，但这一现象在临床实践中的验证仍显不足。更为复杂的是，疾病微环境的多样性，包括病变细胞、组织间质、免疫细胞等多种成分的交织，为递送系统接近目标靶细胞设置了重重障碍。在癌症领域，细胞和生理层面的异质性更是显著削弱了递送系统到达并作用于靶标的能力。

值得注意的是，当前的研究多侧重于体外实验，而体内应用的探索则相对匮乏，这无疑是未来研究亟待加强的方向。为了推动刺激响应递送系统的临床应用，我们的目标是设计出既简化又具备高效刺激响应特性的系统。尽管前方仍有诸多挑战等待克服，但刺激响应系统所展现出的巨大潜力和优势，无疑为其作为传统递送方式的有力补充乃至替代者奠定了坚实的基础。

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