光学活性胺是一类具有多功能结构基序的胺，广泛存在于许多具有生物活性的天然产物和药物中，其成员也被广泛用作配体或催化剂，以实现手性诱导（图 1a）。在手性胺支架中，20 种蛋白源氨基酸大多含有一个 α-次手性碳，它们构成了地球生命起源和进化的基础。然而，自然界无法获取含有α-叔碳中心的对映体丰富的氨基酸衍生物。鉴于 α-叔胺基酸衍生物的多样性和重要性，针对这一主题的合成方法的开发一直是人们努力的重点。目前已有几种可靠的合成方法，如亚胺或烯胺的不对称还原、N-H 插入碳烯前体和交叉耦合来合成α-二级氨基酸，但与此形成鲜明对比的是，由于需要非天然的手性α-三级氨基酸，因此在很大程度上仍无法方便地构建高度密集的四取代碳中心。

在此，华东理工大学化学与分子工程学院陈宜峰教授课题组报告了一种由钴催化的对映体选择性aza-Barbier反应，它能使酮亚胺与各种未活化的烷基卤化物发生反应，从而生成手性 α-叔氨基酯，该反应具有高度的对映体选择性和优异的官能团耐受性。在这一不对称还原加成方案中，伯、仲和叔有机亲电体均可耐受，这为利用对湿气和空气敏感的有机金属试剂进行对映选择性亲核加成提供了一种补充方法。此外，α-酮酯、胺和卤化烷基的三组分转化代表了羰基的正式不对称脱氧烷基化。相关成果以“Modular α-tertiary amino ester synthesis through cobalt-catalysed asymmetric aza-Barbier reaction”为题发表在《Nature Chemistry》上，第一作者为伍贤青。

本文选择了酮亚胺 1a 作为模型底物，在 5 mol%的 CoI2 和6 mol%的手性配体存在下，以伯基正庚基碘化物作为偶联组分；以 2.0 等量的 Mn 作为还原剂；以 1.0 等量的 iPrOH 作为添加剂，在 MeCN 中进行偶联反应。配体筛选结果表明，使用手性三叉双噁唑啉膦（NPN）配体L27，可以得到所需的氨基酯 3a。然后，作者探索了酮亚胺不对称烷基化的范围。在标准条件下，该方案能与各种伯烷基碘化物很好地结合，以良好的产率和优异的对映选择性提供相应的手性α-叔氨基酯（3a-3n）。该方案可以很好地耐受各种官能团，如烯基（3b）；可转换的羰基，包括酮基（3c）、酯基（3d）和缩醛基（3e）；以及带有活性质子的胺（3f）。目前的方案也适用于各种立体受阻仲烷基碘化物，包括各种无环和环状片段 (3o-3aa)。经过对反应条件的广泛研究，发现在改进的反应条件下，可以成功地使用多种烷基氯化物。伯、仲和叔烷基氯化物都能以可观的效率和优异的对映选择性提供相应的产物。该反应代表了一种涉及未活化烷基氯的不对称交叉亲电转化。

图1：不对称烷基aza-Barbier反应的介绍

为了进一步证明该方案的实际合成应用，作者进行了各种转化（图 2）。通过使用伯（3h）、仲（3y、3z）或叔（3ab）烷基卤化物作为偶联组分，酮酯和苯胺在原位缩合形成的酮亚胺在共催化的aza-Barbier反应中提供了α-氨基酯，其产率和对映体过量与分离的酮亚胺相同（图 2a）。鉴于杂环在药物化学中的重要性，从单一起始材料模块化合成各种手性杂环是非常理想的（图 2b）。将酮亚胺 1a 分别与 1,3-、1,4- 和 1,5- 二碘化物作为偶联组分，通过串联烷基化加成和原位亲核取代，可以高效地构建出在α-位上具有四元立体中心的含氮杂环，。同样，使用 3,3-双（碘甲基）氧杂环丁烷作为亲电子体，可以直接获得手性氮杂环丁烷。有趣的是，通过使用不同的酮亚胺底物和叔丁基（2-碘乙氧基）二甲基硅烷，可以在简单的条件下选择性地获得手性氮杂环丁烷（4）和γ-内酯（9）。根据手性配体的构型，糖衍生的碘化烷基可以在此方案中选择性地生成非对映异构体 (S)-16 和 (R)-16，d.r.>99:1，这表明新形成的四取代碳中心的立体选择性完全由手性配体而不是预先存在立体中心的底物决定（图 2d）。

图 2：合成应用

为了更深入地了解反应机理，作者进行了几项初步的机理研究（图 3）。作者推测出以下初步机理（图 3h）。亚胺底物 1 与 LCo(II)进行配体（L）交换，然后与 Mn 还原生成 int A，随后与烷基卤化物 2 进行 SET 反应生成 int B 和一个烷基自由基。烷基自由基接下来与 int B 的 Co(II) 结合，然后还原生成 int D，再经过加成反应生成 int E。最后与醇添加剂发生质子化反应，生成产物 3 和 Co(II) 物种，Co(II) 物种被 Mn 还原，与亚胺 1 一起再生出 int A，完成催化循环。

图 3：初步机制研究

小结：该反应表明，酮亚胺的对映体选择性aza-Barbier反应是构建α-叔氨基衍生物的一种多功能、高效的策略。这种由钴催化的不对称还原加成反应利用各种亲电的未活化烷基卤化物，可以形成四取代的立体碳中心，具有很高的对映选择性和特殊的底物范围。据预计，这种不对称亲电Barbier型加成法通过避开有机金属试剂的使用，为进一步开发更具挑战性的碳-间原子甚至碳-碳不饱和键提供了可能，从而改变了有机合成中传统的碳-碳形成方式。