【摘要】 研究揭示细胞形态描述符（核形态/细胞粒度）与分子指纹（ECFP/ErG）的协同预测机制，在135化合物验证中细胞毒性预测AUC达0.71，组合模型精度提升23.4%，为药物安全评价提供新方案。

近年组学技术（如转录组学L1000、DRUG-seq）和细胞形态分析（如Cell Painting技术）的突破，为生物活性预测提供了新视角。本研究通过比较细胞形态描述符与分子指纹​（ECFP/ErG）在细胞毒性和增殖检测中的预测效能，探索高维生物数据在药物安全评价中的应用价值。

 

细胞形态分析技术进展

Cell Painting技术使用六色荧光染料标记U2OS细胞的亚结构（图1），通过CellProfiler管道提取包括：

  • 细胞核形态与纹理特征
  • 细胞器分布及粒度数据
  • 细胞间邻接关系统计

 

 

预测模型构建

基于135个化合物的分子网毒素数据集，采用嵌套交叉验证的随机森林模型，结果显：

1.​单一描述符对比

  • 细胞形态组：平衡精度0.65（AUC-ROC 0.71）
  • ErG指纹：平衡精度0.55（AUC-ROC 0.60）
  • ECFP指纹：平衡精度0.54（AUC-ROC 0.56）

2.组合模型优势

  • 形态组+ErG指纹：平衡精度提升8.9%
  • 形态组+ECFP指纹：平衡精度提升23.4%

 

机制关联性

特征重要性分析揭示：

  • ​细胞核异常与细胞凋亡直接相关
  • ​细胞邻接结构变化反映增殖抑制
  • ​胞内颗粒物分布指示代谢压力

 

应用前景

细胞形态描述符与分子指纹的互补性为药物安全评价提供新思路：

  • 单次筛查实现多终点预测（毒性/增殖/亚致死效应）
  • 提升新结构化合物毒性预警能力
  • 解决临床前模型种属差异痛点

 

参考文献：1.Srijit Seal, Hongbin Yang, Luis Vollmers, and Andreas Bender, Chemical Research in Toxicology 2021 34 (2), 422-437, DOI: 10.1021/acs.chemrestox.0c00303.

 

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