固体核磁共振研究粘土插层布洛芬的动力学

固体口服剂型是市场上领先的剂型，因为它具有更好的患者依从性和更高的活性药物成分（API）稳定性。实际上，没有API具有足够的特性来单独管理。这使得有必要将原料药与其他材料（即赋形剂）结合使用，并使用特别的技术程序（即配方）来赋予它们所需的特征，以便通过选定的途径给药。一旦给病人服用药物，原料药必须溶解并释放到体液中，被吸收并分布到所有器官和组织。

由于立即释放的固体口服剂型仍占处方的绝大多数，溶解度和溶出率在生物制药中具有重要作用。许多已批准或正在研发中的分子在水和生理介质中的溶解度很低或很低，因此产生生物利用度问题，影响预期的治疗效果由于需要在体内有效地递送低水溶性化合物，学术界和工业界纷纷开发配方策略，以提高低水溶性原料药的溶出率和/或溶解度/表观溶解度。

目前正在研究的有前途的策略之一是使用多孔（例如，介孔二氧化硅）2或层状（例如，类水滑石化合物）3无机材料，这些无机材料能够以晶体或非晶体状态承载原料药。由于原料药呈无定形或分子分散形式，其溶解速度加快，生物利用度随之提高。

类水滑石化合物，也称为层状双氢氧化物，是阴离子粘土的一种，通式为[M（II）_1−xM（III）_x（OH）₂]^x+[A_x/n ⁿ⁻]^x−mS。粘土层由二价（M（II））和三价（M（III））金属阳离子（一般为Mg和Al）组成，占据八面体的中心，氢氧根离子位于顶点。这些层带有正电荷，由可交换的阴离子A^n-来平衡。S是一种共插层溶剂，通常是水。这些粘土具有一系列在制药技术中用作赋形剂的有利特性。

其中一些（例如Mg-Al 水滑石, Mg-Al-HTlc）已经用于制药和药物输送。它们没有引起毒性问题，易于作为微或纳米级晶体合成，并且可以装载从小分子到核酸的不同类型的API，这些API很容易嵌入到粘土的层间画廊中。层状固体嵌入客体分子的一个非常有前途的特点是它们能够在不同的生理介质中以不同的动力学释放客体分子由于客体分子的释放和系统的性能可能受到复合物的结构、原料药的排列以及其在粘土通道内的动力学的强烈影响，因此对这些特性的深入了解是非常可取的。

图1 （a, b） HTlc-Cl和（c, d） HTlc-IBU在不同倍率下的显微照片。

图2 Na-IBU、HTlc-Cl和HTlc-IBU的DSC热图。

图3 （a） （a） HTlc-IBU、（b） HTlc-Cl和（c） Na-IBU在自旋频率为20 kHz时的¹H MAS光谱记录。

Elisa Carignani等人¹对各种光谱和弛豫SSMR实验的全面分析提供了插入Mg-A水滑石的布洛芬分子动力学特性的详细表征，导致它们与原始布洛芬钠在其热力学稳定的晶体形式方面有很大不同。HTlc-IBU的1H MAS谱线宽度较Na-IBU明显减小，表明HTlc-IBU中的质子同核偶极偶联在很大程度上被分子运动平均，这意味着HTlc-IBU中存在涉及IBU的全部（或几乎全部）质子的运动。

HTlc-IBU的¹³C - MAS光谱中自旋边带数量减少、强度降低，表明芳香族碳的化学位移各向异性降低，表明存在一种与Na-IBU中已有的π翻转运动不同几何形状的苯环运动。这两种观察结果一致表明，HTlc-IBU中存在一种分子运动，其运动频率大于静态线宽（数十千赫），能够跨越比IBU分子绕其长分子轴旋转更多的分子方向。同样基于¹³C弛豫时间，这种运动的一个合理模型可能是圆锥体中的摆动，其中IBU通过羧酸盐部分“锚定”在水滑石表面。

此外，通过对变温度下¹³C和1h T1的分析，我们可以通过活化能和相关次数来识别和定量表征所有甲基在其三对称轴上的快速旋转，异丁基和芳环在其对轴上的快速旋转，后两个运动比Na-IBU快。

1.Carignani, E.;  Borsacchi, S.;  Blasi, P.;  Schoubben, A.; Geppi, M., Dynamics of Clay-Intercalated Ibuprofen Studied by Solid State Nuclear Magnetic Resonance. Mol. Pharmaceutics 2019, 16 （6）, 2569-2578.

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